Budući tvorac novog pravopisa i srpskog književnog jezika, opismenio se u rodnom selu Tršiću kod Loznice kod jednog rođaka trgovca, potom u školi u Loznici i zatim u obližnjem manastiru Tronoša.
Tokom Karađorđevog, Prvog srpskog ustanka, koji je planuo 1804. godine, bio je pisar u štabu ustaničkog vojvode Ðorđa Ćurčije, potom neka vrsta učitelja u Beogradu zatim carinik na Dunavu kod Kladova.
Pošto je odbijen prilikom nastojanja da pohađa Karlovačku gimnaziju, izvesno vrijeme, prema pojedinim izvorima, u Petrinji je učio njemački jezik.
U toku ustanka je, u Beogradu, upoznao Dositeja Obradovića, jednog od najučenijih Srba tog vremena, koji je izvesno vrijeme bio i Karađorđev ministar prosvete, osim što je obavljao povjerljive diplomatske poslove. Vuk je unekoliko bio i njegov učenik, ali je Dositej, iz patriotskih razloga, odbio da mu pomogne da školovanje nastavi negjde van tadašnje Srbije, što je bila velika Vukova želja.
Pošto je teško obolio, tražeći lijek, u Pešti je upoznao Savu Mrkalja, koji je već imao uobličenu neku vrstu pravopisne reforme za Srbe. Filološka nastojanja save Mrkalja je Vuk izuzetno cijenio.
Po propasti ustanka 1813. zaputio se u Beč gdje se postupno događa njegov preobražaj, između ostalog, i pod uticajem austrijskog dvorskog cenzora Slovenca Jerneja Kopitara.
Kopitar ga je usmjerio da počne sistematski da prikuplja srpske narodne pjesme, i uopšte umotvorine, da bi potom postupno započeo i sa reformisanjem ćiriličnog pisma, kao i prevođenjem.
Pisao je i istoriografska svedočanstva (većinom sjećanja), bavio se nekom vrstom etnografije, organizovao istraživanja širom srpskih zemalja i vodio je ogromnu prepisku.
Karlovački mitropolit (Stefan) Stratimirović, čovjek rijetke učenosti i kulture, smatrao je da je njegova jezička reforma primitivna i da odbacuje čitavu srpsku jezičku i književnu tradiciju, a njegov prevod Novog Zavjeta ocjenjen je tada kao skandalozan (pošto nije poznavao klasične jezike prevod je rađen sa njemačkog).
Vuk Karadžić je vremenom stekao ugled među intelektualcima Evrope, čak i kod umova kakvi su bili Gete ili Ranke, univerzitet u Jeni proglasio ga je počasnim doktorom. U Lajpcigu je studirao medicinu, ali zbog nedovoljnog predznanja i materijalnih neprilika, nije mogao da prati studije. Za naučne zasluge je, 1826. godine dobio penziju ruskog cara.