Najpoznatiji je bio po ulozi Franka, oca Georgea Costanze u sitcomu Seinfeld, a kasnije je glumio i Arhtura Spoonera u CBS-ovoj komediji Kralj Queensa.
Glumio je i u brojnim filmovima sa sinom Benom, poput filmova Zoolander, Heavyweights, Hot Pursuit, The Heartbreak Kid i Zoolander 2.
Ranije u karijeri su Stiller i njegova supruga Anne Meara, kojom se oženio 1954. godine, formirali komičarski duo Stiller i Meara. Ona je preminula 2015. godine, a imali su dvoje djece, Bena i Amy Stiller.
Uloga u Seinfeldu donijela mu je i nominaciju za prestižnu nagradu Emmy. Nakon što je Seinfeld završio s emitiranjem krajem devedesetih, Stiller je priznao da nije još spreman za mirovinu, a nakon toga je dobio ulogu u sitcomu Kralj Queensa, gdje je glumio tijekom devet godina.