Završivši studije medicine putovao je Južnom Amerikom pri čemu se uvjerio u bijedu radnika i Indijanaca kriveći za to sjevernoameričke kapitaliste i autoritarne režime koje su oni podržavali.
“Tokom puta imao sam priliku prolaziti kroz dominione kompanije United Fruit, što me još jednom uvjerilo u to koliko su zapravo užasne te kapitalističke hobotnice. Zakleo sam se pred slikom staroga i oplakivanog druga Staljina da neću počivati sve dok ne budem svjedočio uništenju tih kapitalističkih hobotnica. U Gvatemali ću se usavršiti te postići ono što mi je potrebno da bih postao autentični revolucionar” napisao je u Pismu tetki 10. decembra 1953. godine.
Okrenuvši se žestokom antiimperijalizmu i marksizmu, pridružio se Pokretu 26. juli koji je pod vodstvom Fidela Castra namjeravao izvršiti revoluciju na Kubi.
1956.godine se s ostalima iskrcao na ostrvo i sljedeće dvije godine – s najvišim činom, “comandante” – proveo u gerilskom ratovanju. Nakon pobjede revolucionara 1959. obavljao je državničke funkcije vezane uz privredu i bio jedan od najuticajnijih i najpoznatijih ljudi na Kubi. Istodobno se bavio teorijom gerilskog ratovanja te planirao širenje komunističke revolucije na ostatak Južne Amerike i zemalja trećeg svijeta.
1965. napustio je Kubu i pošao u DR Kongo odakle je planirao pokrenuti afričku revoluciju. Nakon potpunog neuspjeha operacije, isto je pokušao i u Boliviji no također bezuspješno: uhvaćen je i odmah pogubljen.
Njegova smrt izazvala je burne reakcije u svijetu: za vrijeme studentskih pokreta šezdesetih smatran je uzornim revolucionarom, a na Kubi i danas ima status nacionalnog junaka kao i među raznim drugim latinoameričkim ljevičarskim pokretima.
Iako je za mnoge junak, njegovi protivnici (prvenstveno Kubanski emigranti) smatraju ga teroristom i zločincem odgovornim za mučenje i smrt brojnih protivnika revolucije. Takođe ga smatraju odgovornim i za propast kubanske privrede, uzrokovanog kolapsom proizvodnje šećera i neuspješnom industrijalizacijom koju je pretjerano ambiciozno nastojao provesti kao ministar.